微生物制造技术助力反式乌头酸绿色生产

反式乌头酸是一种食品安全的六碳不饱和三元羧酸，独特的化学结构使其具有良好的应用价值，可用于新型杀线虫生物农药和新一代生物基增塑剂。传统生产方式中，反式乌头酸主要从植物中提取，含量低，分离纯化成本高；而化学合成法则面临副产物多、污染严重等问题。这些瓶颈导致反式乌头酸始终无法实现规模化生产，严重制约了其下游应用开发。

中国科学院青岛生物能源与过程研究所（以下简称“青岛能源所”）与山东鲁抗医药股份有限公司（以下简称“鲁抗医药”）联合开发的反式乌头酸微生物绿色制造技术，在全球首次实现了反式乌头酸的微生物规模化生产，推动反式乌头酸被列入九部委联合发布的《精细化工产业创新发展实施方案2024-2027年》重点发展的生物基化学品。该技术近日荣获了山东省科学技术奖技术发明一等奖。

突破菌种难关

生物绿色制造，菌种改造是第一关。

面对这一世界性难题，青岛能源所另辟蹊径，通过合成生物学技术构建“细胞工厂”，实现了反式乌头酸的高效生物合成。项目第一完成人、青岛能源所所长、党委书记吕雪峰研究员介绍，研究选取了土曲霉这种在工业生产中广泛应用的丝状真菌作为底盘细胞，首先聚焦于其遗传改造困难的技术难题进行了系统性攻关。“针对工业菌株‘能不能改’的难题，我们开发了基于CRISPR技术的高效基因编辑方法、可视化的遗传操作工具等。”吕雪峰说，“有了‘趁手’的工具，我们对菌株基因的编辑效率从5%提高到近100%，实现了对工业菌株的精准遗传操控。”

解决了“能不能改”的难题后，接下来面临的是“怎么改”的问题。团队结合发酵过程代谢规律，解析反式乌头酸的生物合成机制，结合精准编辑基因、跨膜转运蛋白系统重构等方式，构建了高效的产反式乌头酸土曲霉细胞工厂。

建立全球首条反式乌头酸规模化生产线

有了工业菌株，还得“用得上”。

吕雪峰告诉记者，他们通过先后三代菌株的迭代开发，项目实现了生产技术从无到有、从低到高的持续突破，实验室摇瓶产量达到57g/L。

项目组与鲁抗医药合作，建立了全球首条反式乌头酸微生物发酵生产线，发酵85小时产量达到106g/L，并开发了膜浓缩和结晶联用的分离纯化技术，实现了反式乌头酸大规模制备，这一突破不仅验证了合成生物学技术在大宗化学品生产中的巨大潜力，更为后续产业化奠定了坚实基础。在中国石油和化工联合会组织的科技成果鉴定会上，多位院士组成的专家组一致认为该技术达到“国际领先”水平。

应用场景串起产业链

反式乌头酸量产后，如何解决其“应用落地”问题成为关键。为此，项目团队积极推进下游多场景应用技术的研发工作。针对农业根结线虫防治这一世界性难题，推进反式乌头酸新型杀线虫生物农药开发应用，与企业合作进行大田实验，效果显著。据介绍，目前正在进行新农药登记，预计将于2026年底拿到证书，是具有完全自主知识产权、全新的杀线虫生物农药。

同时，针对橡塑行业中邻苯类增塑剂带来的健康风险，团队开发了新一代安全型生物基增塑剂反式乌头酸酯，增塑性能显著优于主流石油基和生物基增塑剂，建成了全链条技术贯通的生产线，成功应用于耐低温型氯丁橡胶、聚氯乙烯复合材料等应用场景并实现商业化销售。“持续成本的降低，应用场景将会不断增多”吕雪峰告诉记者，“通过应用场景的拓展串起反式乌头酸整个产业链，实现了创新链带动产业链，有望赋能日化、材料和农业等行业的创新发展。”