为抗击癌症提供有力武器——记2023国家自然科学奖二等奖高分子递药载体的构筑与功能调控研究

　　在近日召开的国家科学技术奖励大会上，浙江大学化学工程与生物工程学院教授申有青团队完成的“高分子递药载体的构筑与功能调控研究”获2023年度国家自然科学奖二等奖。

　　历经15年科研攻坚，申有青团队从设计合成医用功能高分子入手，发现了肿瘤主动“索取”药物的肿瘤主动递药新机制，并基于此机制构建了智能递药系统，成功突破了“血管难出”和“瘤内难入”两大瓶颈，显著提升了靶向治疗的疗效。

　　创新机制　攻克两大瓶颈问题

　　癌症是人类发病率和死亡率第二高的疾病，我国2022年癌症新发病例482万、死亡病例257万，均居世界首位。肿瘤靶向递药是已在临床上广泛应用的癌症治疗手段，顾名思义就是将装载抗肿瘤药物的“包裹”精准地递送至肿瘤细胞所在位置，并将其彻底清除。但现实情况是，传统递药系统的肿瘤靶向效率极低，靶向治疗的疗效有限。

　　科学家们在小动物模型肿瘤研究时发现，肿瘤毛细血管有众多孔隙，递药系统可以通过这些孔隙“漏”进瘤内实现富集，也依此设计了诸多递药系统。然而，临床实践发现，人的肿瘤血管孔隙稀少，递药系统难以从血管中“渗出”进入瘤内组织，同时这些递药系统也难以扩散至远离血管的肿瘤深处。“血管难出”和“瘤内难入”一直是肿瘤靶向递药悬而未解的两大难题，极大地限制了药效的发挥。

　　既然递药系统自身的“被动扩散”效果有限，那么能否转换思路，引导癌症细胞进行“主动传递”?从这个思路出发，申有青团队首次发现了正电性高分子触发细胞转胞运的现象，即细胞能主动吞噬高分子载体，再将它从其他部位“吐”出来。

　　基于这一发现，团队建立了肿瘤主动递药新机制。原本被动等待的肿瘤细胞被激活，不仅会主动将血液中的递药系统“抓取”至肿瘤组织，而且在自己“饱餐一顿”之后，还愿意将药物“分享”给其他肿瘤细胞。如此一来，原本在血液中艰难寻找通往肿瘤组织入口的递药系统，现在可以轻松“渗透”到肿瘤内部，并全面清除肿瘤细胞，实现了肿瘤靶向递药的变革性疗效。

　　在该理论的指导下，团队利用γ-谷氨酰转肽酶在胰腺癌等肿瘤中高表达的特点，设计合成了酶响应性高分子聚合物。这种聚合物能在血液中保持电中性或电负性，而一旦进入肿瘤环境，则迅速“转变”为正电性，促进递药系统跨细胞快速“接力”转运。

　　统筹设计　构筑高效递药系统

　　在创新理论的基础上，团队还致力于开发适合的高分子递药材料，为规模化生产打下基础。载体结构明确、无毒且能规模化生产是临床转化应用的关键。树状高分子因其结构明确、无毒而成为理想的递药载体，但同时也存在制备效率低、纯化困难等诸多问题，无法规模化应用。

　　针对这些问题，团队提出了不对称单体对“正交双点击反应”的树状高分子合成新方法，简化了合成步骤，提升了合成效率和产率，并确保了高分子结构的精准性。利用这一新方法，第五代树状高分子在一天之内即可完成合成。

　　在新机制的指导下，该团队利用载体材料成功构筑了高效递药系统，并详细梳理了包括血液循环、血管外渗、瘤内渗透、细胞摄取和药物释放在内的五步级联过程及各步对递药系统功能的矛盾要求。团队提出了通过载体性质自适应来集成和协同递药系统各功能的原则，并建立了相应的载体性质调控方法，实现了递药系统的功能集成。

　　团队的创新性理论指导实现3项转化成果。其中，1项已在美、韩开展临床试验并获得美国孤儿药授权；另2项分别获中、美临床试验批件，为胰腺癌、肺癌和大肠癌等癌症的治疗提供有力支持。

　　“我们团队将继续深入探索高分子结构与转胞运能力之间的关系，发展功能集成型高分子的精准合成方法，构建更高效的递药系统，为抗击癌症提供有力的武器。”谈及未来的研发方向，申有青如是说。